פרוריגו נודולריס (Prurigo Nodularis – PN), הינה מחלת עור כרונית, המתבטאת קלינית בנגעים נודולריים מגרדים, אשר לרוב פזורים סימטרית, מלווים בגרד, בדמם ובחיטוט עוריים, עם יצירת מעגל גרוד-גרד חוזר ונשנה, ולעיתים תדירות יצירה משנית של צלקות וכתמי עור היפו והיפרפיגמטריים 1.
פרוריגו נודולריס: שכיחות
בעיה עורית זו מהווה לעיתים תכופות אתגר אבחנתי, שכן סיווגה אינו לגמרי ברור. בעוד שבאירופה היא מסווגת כתת אבחנה תחת מטרייה רחבה יותר של גרד כרוני, הרי שבארה״ב זוהי אבחנה העומדת בפני עצמה.
היארעות המחלה משתנה גיאוגרפית ונעה בין 72-13 מקרים לבין 100,000 מקרים בארה״ב2 , ועד כדי שיעורים של 1,820 ל-100,000 ביפן. בעוד שייתכנו מקרים בילדים, פרוריגו נודולריס הינה בעיקרה בעיה עורית של גילאי הביניים והגיל המבוגר, והיא שכיחה יותר בנשים ובכהי עור, ספציפית באוכלוסייה האפרו-אמריקאית3.
השפעות הגרד הכרוני
הגרד הכרוני ממנו סובלים המטופלים, נושא לפרקים אופי של כאב, צריבה או עקצוצים ולעיתים תכופות משפיע על מצבם הנפשי ועל איכות חייהם של המטופלים, תוך פגיעה בתפקוד יומיומי, בשינה ובמצב הרוח, עם היארעות גבוהה של תחלואות נלוות כגון דיכאון וחרדה. לדוגמה, כאשר משווים את ההשפעה של איכות חייהם של הסובלים ממחלת פרוריגו נודולריס, לזו של הסובלים ממחלות עור פרוריטוגניות אחרות כגון אטופיק דרמטיטיס, ליכן פלנוס ועוד, רואים כי ההשפעה הגבוהה ביותר נצפית בקרב מטופלי פרוריגו נודולריס.
פרוריגו נודולריס: רמת הגרד ביחס לדרמטוזות שונות
מחלה זו מאופיינת במעגל של גרד וגירוד. כשמשווים רמות גרד בין דרמטוזות שונות, פרוריגו נודולריס מאופיינת בגרד החמור ביותר4. לעיתים קרובות, כאמור, קיימת אסוציאציה לתחלואות נפשיות נלוות כולל חרדה, דכאון, ADHD, OCD והפרעות אכילה. מעבר לכך, מחלה זו עשויה להיות מלווה בתחלואות נלוות אטופיות, בעיקר אטופיק דרמטיטיס (19%-46%), אורטיקריה, אסטמה, נזלת אלרגית ורגישויות למזון, ובתחלואות נלוות לא אטופיות כגון סוכרת, מחלות ממאירות, יתר לחץ דם, והפרעה בתפקודי כבד או כליה, הגורמות או תורמות לגרד של מחלה זו.
תפקוד לקוי של המערכת החיסונית ודו שיח אימוני-נוירולוגי משחקים תפקיד מפתח
התפתחות נגעי פרורגיו נודולריס משקפת תגובה עורית פתולוגית למעגל מתמיד של גירוד וגרד. בתחילת התהליך מופיע גורם גרד כלשהו, לפעמים ידוע, לדוגמה אטופיק דרמטיטיס, ולפעמים ללא מקור מוסבר, הגורם להתחלת מעגל גירוד-גרד בלתי נשלט, פגיעה במחסום העורי, שחרור מתווכים דלקתיים ופרוריטוגניים וסנסטיזציה נוירונאלית. הפתופיזיולוגיה של פרוריגו נודולריס הינה מולטיפקטוריאלית ומורכבת. עבודות הראו כי תפקוד לקוי של המערכת החיסונית ודו שיח אימוני-נוירולוגי משחקים תפקיד מפתח בפתוגנזה, ונראה כי קיימת דיסרגולציה של מערכות רבות במחלה עורית זו.
פרוריגו נודולריס: ממצאים מחקריים
מחקרים הדגימו כי קיימת עלייה של ציטוקינים מסוג Th2 (IL-4, IL-13, IL-31) בדרמיס הנדגם מעור מעורב של פרוריגו נודולריס, גם כאשר לא מדובר במטופלים עם רקע של אטופיק דרמטיטיס. שפעול ציר זה אינו מוביל רק לגרד ולדלקת, אלא גם לפיברוזיס דרמלי של הנגעים, מאפיין היסטולוגי מרכזי הנצפה בחתכי רקמה של פרוריגו נודולריס. במקביל, שינויים מורפולוגיים בסיבי עצבים פריפריים, וביטוי בלתי מאוזן של נוירופפטידים (מגשרים בין המערכת החיסונית למערכת העצבים), כגון substancep, ומתווכים נוירואינפלמוטרייםֿ אף הם משחקים תפקיד פתוגני בפרוריגו נדולריס. נראה, כי האתיולוגיה הראשונית לגרד פחות משמעותית, וכי עיקר הפתוגנזה מבוססת על מנגנונים נוירו-אימוניים שמתפתחים במעגל גירוד-גרד.
פרוריגו נודולריס טיפול
טיפול בפרוריגו נודולריס הינו מאתגר. חלק מהותי בטיפול הינו שבירת ״מעגל הרשע״ של גרד וגירוד. הקטגוריות הטיפוליות המרכזיות נחלקות לאימונומודולטוריות ולנוירומודלטוריות 5,6. טיפולים מקומיים בעלי יעילות מוגבלת כוללים תכשירים סטרואידלים, אנלוגים של ויטמין d, פרוטופיק וקפסאיצין מקומי. טיפולים סיסטמיים, אף הם בעלי יעילות חלקית כוללים אנטיהיסטמיניקה, פוטותרפיה, גבפנטין, נוגדני אופיואידים, אנטידפרסנטים ותרופות אימונוסופרסוביות כולל ציקלוספורין ומטוטרקסט. מעבר ליעילותם המוגבלת של טיפולים אלו, פרופיל הבטיחות של רבים מהם אינו אופטימלי.
ההבנה המתקדמת של המנגנונים האימוניים והנוירולוגיים העומדים בבסיס בעיה עורית זו, פותחים צוהר של תקווה עבור מטופלים אלו.
בימים אלו מתנהלים מחקרים קליניים הבודקים את יעילותם של טיפולים ממוקדי פתוגנזה בהצלחתם טמונה הבטחה להרחבת מנעד הטיפולים הקיים למחלת פרוריגו נודולריס בשנים הקרובות, בשורה למטפלים ולמטופלים.
מקורות
1 Stander, H. F. et al. Diagnostic and treatment algorithm for chronic nodular prurigo. J Am Acad Dermatol 82, 460-468 (2020).
2 Huang, A. H. et al. Prurigo nodularis: Epidemiology and clinical features. J Am Acad Dermatol 83, 1559-1565 (2020).
3 Boozalis, E. et al. Ethnic differences and comorbidities of 909 prurigo nodularis patients. J Am Acad Dermatol 79, 714-719.e713 (2018).
4 Steinke, S. et al. Humanistic burden of chronic pruritus in patients with inflammatory dermatoses: Results of the European Academy of Dermatology and Venereology Network on Assessment of Severity and Burden of Pruritus (PruNet) cross-sectional trial. Journal of the American Academy of Dermatology 79, 457-463.e455 (2018).
5 Elmariah, S. et al. Practical approaches for diagnosis and management of prurigo nodularis: United States expert panel consensus. J Am Acad Dermatol 84, 747-760 (2021).
6 Ständer, S. et al. IFSI-guideline on chronic prurigo including prurigo nodularis. Itch 5, e42 (2020).
*נכתב על ידי פרופ' טלי צ'רנוביצקי, מנהלת שירותי עור והמרכז למצוינות בטיפול במחלות עור דלקתיות במרכז הרפואי שערי צדק